Głównymi bohaterami są zubożała szlachcianka Justyna Orzelska oraz zaściankowy szlachcic Jan Bohatyrowicz, a ich historia miłosna służy do zilustrowania pozytywistycznych ideałów, takich jak praca u podstaw, praca organiczna i apoteoza pracy jako głównej wartości. Autorka ukazuje różnice między arystokracją a zaściankiem, a także konflikty pokoleniowe dotyczące stosunku do ojczyzny, tradycji (zwłaszcza pamięci o powstaniu styczniowym, symbolizowanej przez mogiłę) i sposobów zarządzania majątkiem, na przykładzie rodziny Korczyńskich i Bohatyrowiczów.

Fabuła koncentruje się wokół dworku Korczyn i zaścianka Bohatyrowicze, eksplorując życie codzienne, obyczaje i relacje międzyludzkie. Powieść jest silnie osadzona w ideologii epoki, promując jedność narodową ponad podziałami klasowymi i ukazując, że prawdziwa wartość człowieka tkwi w jego etosie pracy i patriotyzmie, a nie w pochodzeniu czy majątku. Orzeszkowa, początkowo rozważająca tytuł „Mezalians”, ostatecznie wybrała „Nad Niemnem”, aby podkreślić szerokie tło przestrzenne i czasowe, pozwalające na wplecenie kontekstu historycznego i społecznego, a także piękno nadniemeńskiej przyrody, która odgrywa ważną rolę w powieści.